南方周末：杭州民工医院倾家荡产治民工

http://www.pharmnet.com.cn/bbs/thread.php?fl=15587&fid=1306&rp=0

感想:
1. 赵华琼堪称圣人.
2. 结果恐怕不会乐观.

琐事

1. 中午到书店逛了一下, 看到一本书: "Dancing of Wu Li Masters", 大致翻了翻, 是本科普书, 第一版居然是79年的, 作者看来是个物理大牛, 有若干牛校的人评论, 作序. 作者受他的太极拳老师的影响很深, 所以起了这么个怪名字. 这大概是看到过的第一本甩中文的洋书. 扉页是行草的"物理"两个字. 另外, 直到最近才知道原来Wu Tang Clan真的就是从武当派来的. 当初刚来美国的时候, 看着这个名字着实是愣了半天.
2. 下班路上听广播里讲纽约的M34被评为最慢的公共汽车, 授予金蜗牛奖. 速度大致与步行相当.

烤虾

降温, 流感, Tamiflu

这周一下子冷了起来. 上个周末虽然下雨, 仍然可以穿着短裤在外面晃. 现在却必须要穿外套, 一件衬衫已经顶不住了. 加上外面阳光有气无力的, 就想起柳永讲的"渐霜风凄紧, 关河冷落, 残照当楼". 天气变冷, 美国的医药媒体上关于禽流感的新闻也铺天盖地的出现. 治疗禽流感, 特别是H5N1病毒的特效药Tamiflu的专利由Roche把持. 一阵又一阵的恐慌下, 即便作为"大资产阶级的代表"的美国政府也坐不住了, 在其干预下, Roche已经与若干家仿制药厂接触讨论授权生产Tamiflu, 国难财大家一起发. 今天又刚刚看到一条有趣的新闻, 说医生担心有些个人会囤积居奇, Roche马上反应, 说要限量出售给个人. 要知道, 迄今为止, 美国还没有出现H5N1的爆发. 而在已经存在这种现象的国内, 情况如何呢?

对国内制药业的一点想法

题目听起来象政治局报告, 其实只是自己一鳞半爪的印象. 最近药品降价的新闻铺天盖地, 结果非但患者没有受益, 药厂也受到了更大的压力, 只剩中间环节继续发大财. 我就在想, 为什么国内的这些制药厂不能想办法走到国外来呢. 我自己做过一个比较, 美国卖的一些仿制药的价格比国内同类进口创新药的价格还高, 在销售过程里中间环节的盘剥和国内比起来微不足道. 因此美国这个市场非常有利可图. 当然GMP要跟上, 但这可以在初期和美国的药厂合作, 只要你的成本低, 必然会有人有兴趣, 很多印度公司正在这么做. 此外, 国内的药厂可能在信息上要跟上一些. 举个例子, 看到一堆原料药的厂在抗生素上打的头破血流, 价钱压到了几十美元一公斤. 而今年年初美国有六七家仿制药厂都提出了一个仿制药的申请, 其原料药的价格是两万多美元一公斤, 一年的总需求是两百多公斤. 而这块大饼超过一半的分额是由一家原药厂提供的.

Ranbaxy这个公司

现在Ranbaxy风头真是很劲. 去年刚刚打了Lipitor的官司, 在Austria赢了, 虽然上周输掉了英国的相关诉讼, 在美国的最后结果还很难说. 今天又传出Ranbaxy第一个挑战Nexium的消息. 这个药虽然比不上Lipitor, 可同样是个巨无霸, 一年四十多亿的销售, 一旦成功可真是要赚翻了.

旧文: 今天在Metropolitan Museum

中国厅看到了黄庭坚草书抄的"廉颇蔺相如列传". 已经有大概半年没来了, 没想到多出
了这么一件东西. 写在这里一是想有兴趣的人知道了可以去看看. 另外还有些感慨. 无论
是黄, 还是这篇文章, 只要上过中学的人应当都不陌生, 自然就有了一份亲切. 此外,
从史记成书到黄庭坚大约一千年, 从黄庭坚到我们这个时代又大约是一千年, 眼中看着
黄抄的文字, 曾经背诵的课文也字字句句的涌了上来. 两千年前的东西经过了一千年前
的一个人的印证, 是一种奇妙的感觉.
p.s. 照片是从网上找的, 虽不对题, 但看上去也不错.

Steak Night

Matrix 买MCHEM60%的股权

一个月前就从中文媒体看到这条消息, 虽然报道语焉不详, 但感觉这个迈克药业还是挺牛的, 毕竟站到国际舞台上能被别人买也是荣誉. 今天看到了最近一期Generic Bulletin, 才发现原来Matrix买MCHEM的目的竟然是把MCHEM作为其中间体的生产部门. 不知道到底谁说的是真的. 如果MCHEM的确是从一个生产原料药/制剂的公司变成一个做中间体的工厂, 这对于MCHEM恐怕就不能算是进步了, 有些难于理解.

最早的面条在中国

昨天刚刚看到这条消息, 以为又是哪个人在从细微处见精神, 就没往下看. 今天下班的时候, 听到广播里提到这个事情,才知道原来是考古新发现. 四千年前黄河边某个人正要吃一碗面条, 结果发生了地震, 引起洪水, 这碗面条被沉积物彻底与世隔绝了四千年, 直至最近才被发现, 而且上了Nature.接受采访的考古学家说面条刚刚出现的时候非常新鲜, 感觉甚至可以吃, 可惜很快就变成粉末了.

美国仿制药行业点滴

美国的制药工业依品牌类型可以分为两大类: 创新药行业 (Brand Pharma)和仿制药行业 (Generic Pharma). 创新药行业通常规模庞大, 其品牌深入人心, 企业年销售额动辙几十亿几百亿美元. 国人所熟悉的美国制药企业, 诸如辉瑞(Pfizer), 默克(Merck)等均属此类. 与此同时, 对于美国制药业的另一分枝, 仿制药行业, 多数国人可能并不熟悉. 美国的仿制药行业在销售额上与创新药行业不可同日而语, 但仍很可观. 2003年美国仿制药行业的冠军TEVA, 其年度收入亦将近二十亿美元. 近期以来, 笔者发现越来越多的国内制药企业正试图进入美国仿制药市场. 尽管目前多数从提供原料药(Active Pharmaceutical Ingredient)入手, 也许在不远的将来会有企业涉足制剂(Finished Dosage)市场. 本文将对美国的仿制药行业作一简单描述, 不免挂一漏万, 但希望能够给感兴趣的人士一些帮助.

1. 仿制药的定义

仿制药与英文Generic Drug相对应. 事实上, 此翻译并不完全准确, 而且容易导致歧意. 必须明确, 仿制药并非假药, 所谓的仿制是指模仿业已存在的创新品牌药, 仿制药在药学指标和治疗效果上与品牌药是完全等价的. 仿制药与品牌药不同之处在于仿制药通常以其有效成分的化学名命名. 就美国市场而言, 仿制药一般在品牌药的专利保护失效后进入市场, 其售价也远低于品牌药. 值得强调的是, 仿制药受到与品牌药同样严格的政府规范. 美国联邦食品药品署(FDA)专门设有仿制药办公室(Office of Generic Drugs)对其进行统筹管理.

2. 仿制药的审批

当前美国仿制药的审批过程是由企业向FDA提出所谓简明新药申请(Abbreviated New Drug Application), 通常简称ANDA. ANDA 是相对于NDA (New Drug Application)而言, 后者是品牌药的申请过程. NDA的申请材料中必须包括药物的安全与疗效实验. 因其实验时间漫长, 耗资巨大, 与新药的高额研发费用一起导致品牌药价格居高不下. 在ANDA中, FDA允许仿制药企业援引在NDA中已经得到证实的安全和有效性, 从而大大降低了仿制药的研发成本. ANDA批准与否的关键在于证明仿制药和创新品牌药在人体中的生理指标一致, 即所谓Bio-equivalency. 具体办法是通过进行药代动力学实验, 测量药物在人体血液中的浓度与时间的对应关系, 获得药代动力学曲线. 曲线中的关键数据如最大浓度(C_max)和曲线下面积(AUC)应在创新品牌药的80%~125%以内. 企业在获得FDA最终批准后方可将产品投入市场.

　

　

3. 仿制药销售过程

　

仿制药进入消费者市场的过程与品牌药有所不同. 创新药行业对于其品牌药通常通过相当数量的销售代表向医生进行游说, 以期提高处方数量, 扩大市场份额. 仿制药行业通常没有销售代表. 其销售方式是通过与若干大型全美连锁药店达成长期协议, 所有产品均直接由连锁药店分销零售. 这些药店的药剂师在收到品牌药的处方后, 如果有相对应的仿制药, 大多数情况下直接用仿制药替换. 仿制药企业的销售渠道是其重要资源.无论是正试图进入美国市场的外国公司, 还是美国国内处于初创期的小型实体, 开始时往往必须与这些仿制药企业结成伙伴关系以利用其销售渠道. 在这些伙伴关系中, 具体的利益分割情况决定于多种因素, 但拥有销售渠道的仿制药企业经常性地要求25%的纯利.

　

4. 当前美国仿制药行业的态势

仿制药行业是受国家政策和法规影响巨大的行业. 美国现代仿制药行业的法律基础是于1984年通过的Hatch-Waxman法案. 2003年底通过的Medicare Modernization 法案对Hatch-Waxman的细节有所修改, 但保持了其鼓励仿制药与品牌药行业相竞争的精神. Hatch-Waxman法案对于仿制药行业的最大贡献在于规范化了仿制药企业对品牌药专利的挑战过程. 众所周知, 创新药行业对于其品牌药物设立了重重专利保护. 这些专利中, 有些是长期高质量研究发展工作的结晶, 有些却更近于为了阻碍仿制药进入市场而玩的文字游戏.Hatch-Waxman法案给仿制药行业提供了一个挑战后一类专利的机制. Hatch-Waxman法案规定创新药企业须将品牌药物的专利信息提交FDA. FDA对其汇总, 编辑成册, 称为所谓橙皮书[1]. 仿制药企业在提出ANDA申请时, 须对橙皮书所列出的专利进行认证. 如果仿制药企业认为其药品不会对该专利侵权, 或者认为该专利本身无效, 则可对此专利进行所谓”第四段认证”, 即”Paragraph IV Certification”. ”第四段”来源于Hatch-Waxman法案的相应章节. 仿制药企业在提出此类ANDA申请后, 必须书面通知创新药企业. 创新药企业可以在45天内对仿制药企业企业进行专利诉讼. 诉讼一旦开始, FDA会将该ANDA申请搁置30个月. 如果创新药企业没有在45天内提起诉讼, FDA则会立即开始审批工作. Hatch-Waxman法案规定, 对于第一个提出Paragraph IV Certification的企业, 如果其成功进入市场营销, FDA应授予该企业对于相关仿制药180天的专营权, 即在该期限内不批准其它仿制药申请. 此项条款对于仿制药行业有巨大的激励作用. 由于价格竞争的因素, 是否获得180天的专营权对收益可以产生五到十倍的区别. 因此, 尽早对高收益药品[2]提出Paragraph IV ANDA 申请就成为众多仿制药企业追求的目标, 相关的原料药则处于奇货可居的地位. 如果国内的原料药厂商能够对此趋势有一定的把握, 那么在进入美国市场时就更能有的放矢.

5. 小结

本文意在向国内企业对美国的仿制药行业做简略的介绍. 许多琐碎但非常重要的细节, 诸如分享专营权, 专营权的失效, 授权仿制药等等均有待涉及. 同时, 笔者毕竟经验有限, 文中错误之处在所难免, 聊博一哂尔.

---

[1] 橙皮书的正式全称为Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations,因其封面为橙色, 包括FDA在内均称其为Orange Book. 仿制药企业将其视为行业圣经.

[2]一般指年销售达到十亿美元的药物, 习惯上称为Blockbuster drug.

专利与美国仿制药行业的原料药采购

对于美国的仿制药行业来说，原料药的采购是一个非常重要的环节。 首先，相当数量的仿制药企业不具备原料药生产能力，必须通过对外采购解决需求。 其次，即使对于已经实现垂直整和的一些企业，其制剂和原料药生产经常是相互独立的经济实体，制剂部门并不一定把采购对象局限于本公司。 因此，美国的仿制药行业给全球的原料药生产厂家提供了一个巨大的市场。 同时，由于仿制药行业自身的特殊性质，原料药的采购受到法律，市场，技术等多方面的制约。 本文将从讨论原料药采购中的专利问题入手，希望有兴趣的厂商能够从中了解到什么是仿制药企业关心的问题，从而有的放矢，更有效的开拓这一市场。

一般提到仿制药，大家觉得应当是指已经失去专利保护的产品。 那么为什么还会牵涉到专利问题呢? 根本原因在于美国的相关法律给仿制药行业提供了一个挑战药品专利的机制，从而使仿制药厂家有可能在相关专利还没有全部过期的情况下把产品投入市场。 正因为并非所有专利均已失效，在原料药采购中就特别要注意那些和原料药的生产工艺，物理性质 等密切相关的专利。 作为原料药的提供者，则要进全力确保自己的产品不会侵犯这些专利。 目前与原料药密切相关的专利大致可以包括以下几类:

1。 化合物专利

此类专利保护化合物本身，意味着在其有效期内非专利受权人不能合法生产或销售该化合物。 因此，对于化合物专利在近期内不会失效的药物，原料药厂商就不用计划其在规范市场内的销售。 不过，不同的国家和地区，专利的失效日期未尽一致。 原料药的提供者则需要统筹考虑，可以从专利最早失效的地区开始，循序渐进，逐渐占领市场。

2。 工艺专利

此类专利保护化合物的合成步骤，意味着在其有效期内非专利受权人不能合法销售采用受保护的合成步骤生产的原料药。 当前，仿制药基本停留在有机小分子药物阶段。 此类产物通常可以多种途径予以合成。 在这方面国内具有相当强的技术力量，因此只要寻找到不同的合成途径，这类专利应当不会成为重要的障碍。

3。 物理性质专利

此类专利对于原料药的某些物理性质提出了专有权。 其中最常见的是关于同质异像体的专利。 此外，还有一部分和原料药的颗粒大小，比表面等相关。 以同质异像体专利为例，其保护对象是原料药的某种特定晶型，也就是说，未经授权的企业或许可以生产该原料药，但是该原料药不能以受保护的晶型存在。 同质异像体专利是目前专利申请增长最快的种类之一。 对于某些热门的原料药，受专利保护的同质异像体可多达40种。 此类专利爆炸性增长的原因在于两点。 首先，品牌药企业试图通过此类专利来延长其对市场的垄断。 其次，在仿制药界内部，众多企业也努力开发新的同质异像体，这样既可以绕过这些专利，打破垄断，获得极大的市场利益，同时，通过申请专利保护自己的开发成果，也可以给其他仿制药企业制造障碍。 故而无论是品牌药还是仿制药企业都在这个方面作了相当达的投入。 最典型的例子就是目前世界最大的仿制药公司：TEVA。 对于几乎每种尚未被仿制的药品，都可以看到TEVA的同质异像体的专利申请，而且其申请数目经常多达十几种，甚至数十种。

以上所述主要是针对美国的仿制药行业以及美国专利的情况。 对于有意开拓美国市场的原料药厂商来说，如果能够对专利情况有明确的了解，再结合自身的技术与成本优势，就很有可能在全球的原料药企业中脱颖而出，获得巨大的发展。